WHO: Zwischenmitteilung zur Verwendung zusätzlicher Auffrischungsdosen von notfallgelisteten mRNA-Impfstoffen gegen COVID-19

WHO
(C) dennizn

Die Weltgesundheitsorganisation prüft mit Unterstützung der Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Immunization und ihrer COVID-19 Vaccines Working Group weiterhin die sich abzeichnenden Erkenntnisse über die Notwendigkeit und den Zeitpunkt zusätzlicher Auffrischungsdosen für das derzeit verfügbare COVID -19 Impfstoffe, die die Notfallliste (EUL) erhalten haben. Die Aussagen und Schlussfolgerungen in diesem Dokument werden aktualisiert, sobald neue Daten verfügbar sind.

Das Ziel dieser Erklärung ist es, die Evidenz zu zusätzlichen Auffrischungsdosen zu überprüfen. Bei der Erwägung zusätzlicher Auffrischungsdosen sind zwei Hauptszenarien zu bewerten: 1) die Verwendung zusätzlicher Auffrischungsdosen bei Personen, die keine angemessenen Immunantworten aufbauen und aufrechterhalten können, und 2) Überlegungen zur Verabreichung zusätzlicher Auffrischungsdosen zum Schutz Hochrisikopopulationen und Gesundheitspersonal, um das Gesundheitssystem während periodischer Wellen von Krankheitsschüben aufrechtzuerhalten.

Aktuelle Empfehlungen der WHO: (1) anfängliche Auffrischungsdosen:

Auffrischungsdosen sollten auf der Grundlage von Nachweisen angeboten werden, dass dies erhebliche Auswirkungen auf die Reduzierung von Krankenhausaufenthalten, schweren Erkrankungen und Todesfällen und zum Schutz der Gesundheitssysteme hätte. Die Reihenfolge der Verabreichung von Auffrischungsdosen an verschiedene Bevölkerungsgruppen sollte derjenigen folgen, die für die Grundimmunisierungsserie festgelegt wurde – d. h. Auffrischungsdosen sollten für Gruppen mit höherer Prioritätsverwendung vor Gruppen mit niedrigerer Prioritätsverwendung priorisiert werden, es sei denn, es gibt eine angemessene Begründung dafür, dass dies nicht der Fall ist dazu. Eine solche Rechtfertigung kann programmatische Einschränkungen oder Akzeptanzhindernisse für die Aufnahme in Gruppen mit höherer Priorität umfassen, die zu einer Verschwendung von Impfstoffen führen würden. In solchen Fällen sollten Strategien priorisiert werden, um die Impfstoffabgabe, das Engagement der Gemeinschaft und die Bemühungen zur sozialen Mobilisierung zu verbessern, um Gruppen mit höherer Priorität zu erreichen.

Innerhalb einer bestimmten prioritären Verwendungsgruppe hat die Grundimmunisierung eine größere Wirkung pro Dosis als zusätzliche Dosen. Bei Gruppen mit vorrangiger Anwendung hängt der Nutzen zusätzlicher Dosen für Gruppen mit höherer Priorität im Vergleich zu primären Seriendosen für Gruppen mit niedrigerer Priorität von den Bedingungen im Land ab, einschließlich Liefer- und Einführungszeitplänen, vergangener epidemischer Dynamik und infektionsinduzierter Immunität, Impfstoff Produkt, Wirksamkeit des Impfstoffs und Nachlassen des Schutzes. Wenn bei Untergruppen mit einem höheren Risiko für schwere Erkrankungen und Todesfälle (z. B. ältere Erwachsene) hohe Impfraten in der Grundimmunisierung erreicht wurden, können zusätzliche Dosen für diese Untergruppen zu einer stärkeren Verringerung schwerer Erkrankungen und Todesfälle führen als die Verwendung einer gleichwertigen Impfstoffversorgung für die Grundimmunisierung von Nutzungsgruppen mit niedriger Priorität.

Das optimale Intervall zwischen dem Abschluss einer Primärserie und der Verabreichung zusätzlicher Dosen muss noch bestimmt werden und hängt von der epidemiologischen Situation, dem Impfstoffprodukt, den angestrebten Altersgruppen, der Hintergrund-Seroprävalenz sowie der Zirkulation und Häufigkeit bestimmter Varianten von Bedenken (VoC) ab. Grundsätzlich käme insbesondere im Kontext von Omicron ein Intervall von 4–6 Monaten seit Abschluss der Grundimmunisierung in Betracht.

Auffrischungsdosen sollten für alle COVID-19-Impfstoffe in Betracht gezogen werden, die EUL gemäß den produktspezifischen vorläufigen Empfehlungen der WHO erhalten haben.

Aktuelle Empfehlungen der WHO: (2) Zusätzliche Dosen bei immungeschwächten Personen

Verfügbare Daten für COVID-19-Impfstoffprodukte der WHO EUL deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit und Immunogenität des Impfstoffs bei immungeschwächten Personen (ICPs) im Vergleich zu Personen ohne immungeschwächte Erkrankungen geringer sind. Eine zusätzliche Dosis, die in einer erweiterten Grundimmunisierung enthalten ist, verstärkt die Immunantworten bei einigen ICPs (2, 3). Angesichts des erheblichen Risikos eines schweren COVID-19 für ICPs hat die WHO im Falle einer Infektion bereits eine Empfehlung für eine erweiterte Grundimmunisierung (d. h. dritte Dosis) sowie eine Auffrischimpfung (d. h. vierte Dosis) für ICPs für alle COVID-19 herausgegeben Impfstoffe (1, 4). Für solche Auffrischungsdosen können homologe (gleiche Impfstoffplattform) und heterologe (unterschiedliche Impfstoffplattform) Impfstoffe verwendet werden (5).

Überlegungen zu zusätzlichen Auffrischungsdosen nach der ersten Auffrischimpfung (< 6 Monate seit der ersten Auffrischimpfung)

Derzeit werden in einigen Ländern zusätzliche Auffrischungsdosen über die erste Auffrischungsdosis hinaus angeboten (d. h. eine vierte Dosis für ältere Erwachsene und eine fünfte Dosis für immungeschwächte Personen). Daten zur Nützlichkeit dieser zusätzlichen Auffrischungsdosen sind spärlich und insbesondere zur Dauer des weiteren Schutzes begrenzt. Daten zu zusätzlichen Auffrischungsdosen ab Mai 2022 liegen nur für die mRNA-Impfstoffe vor, nicht für andere Impfstoffplattformen. Daher konzentrieren wir uns im Folgenden nur auf die Beweise in Bezug auf zusätzliche Auffrischungsimpfungen für mRNA-Impfstoffe, während wir dazu ermutigen, mehr Daten für alle Impfstoffplattformen zu sammeln.

Es standen sieben Studien zur Überprüfung zur Verfügung, von denen sechs aus Israel (6-11) und eine aus Kanada (12) stammten. Alle wurden zu einer Zeit durchgeführt, als Omicron weltweit der vorherrschende zirkulierende Stamm war. Während sich die Studien in ihrem Design und der untersuchten Population unterscheiden, bewerteten die meisten die relative Wirksamkeit einer vierten Dosis 4 Monate nach einer 3. Dosis des mRNA-Impfstoffs im Vergleich zu denen, die 3 Dosen erhielten. Diese relative Impfstoffwirksamkeit liefert nur Hinweise auf den Wert einer vierten Dosis im Vergleich zu Personen, die bereits einen gewissen durch den Impfstoff induzierten Schutz haben (Empfänger von 3 Dosen). Die relative Wirksamkeit des Impfstoffs hängt von der anfänglichen VE ab, die durch 3 Dosen bereitgestellt wird, und davon, wie viel nachfolgendes Nachlassen stattgefunden hat. Im Gegensatz dazu liefern frühere Studien eine absolute Wirksamkeit des Impfstoffs, indem sie geimpfte mit ungeimpften Personen vergleichen. Die kanadische Studie ist die einzige verfügbare Studie, die Daten zur absoluten Wirksamkeit des Impfstoffs liefert (d. h. das 4. Dosisschema mit denen vergleicht, die nicht geimpft wurden). Darüber hinaus war die maximale Nachbeobachtung in den verfügbaren Studien kurz und reichte von zwei bis zehn Wochen nach der vierten Dosis.

Von den sieben Studien, die die Verwendung einer 4. Dosis des mRNA-COVID-Impfstoffs untersuchten, berichteten zwei speziell über die Folgen einer Infektion und einer symptomatischen Erkrankung (10, 11). Beide Studien wurden in Israel durchgeführt und schlossen Gesundheitspersonal (HWs) als Interessengruppe ein. Eine Studie zeigte einen Anstieg der IgG-Antikörper gegen die SARS-CoV-2-Rezeptorbindungsdomäne und neutralisierende Antikörpertiter um den Faktor 9-10, gemessen nach der vierten Impfstoffdosis. Dies entsprach Antikörpertitern, die etwas höher waren als die nach der dritten Dosis erreichten, ohne signifikanten Unterschied zwischen den beiden mRNA-Impfstoffen (11). Die zweite Studie untersuchte Durchbruchinfektionen bei HWs, die 3 Dosen BNT162b2-Impfstoff erhielten, und lieferte einen Vergleich zu denen, die eine vierte Dosis BNT162b2 erhielten. Bei Empfängern der vierten Dosis gab es eine Verringerung der Durchbruchinfektionsraten im Vergleich zu denen, die nach nur einer dritten Dosis des mRNA-Impfstoffs beobachtet wurden (10).

Von den verbleibenden fünf Studien wurden alle mit Personen über 60 Jahren durchgeführt, ausgenommen Personen, die eine frühere SARS-Co-2-Infektion hatten und speziell mRNA-Impfstoffe untersuchten. Zwei der Studien waren retrospektive Kohortenstudien mit Verwaltungsdaten. Die erste Studie ergab, dass die relative Impfstoffwirksamkeit gegen schwere Erkrankungen 15 bis 21 Tage nach einer vierten Dosis 66 % (95 % KI, 57–72) und 36–42 Tage danach 77 % (95 % KI, 62–86) betrug eine vierte Dosis (6). Die zweite retrospektive Kohortenstudie berichtete über den Tod als Ergebnismaß und fand eine relative Impfstoffwirksamkeit von 78 % (95 % KI 72–83) 7 oder mehr Tage nach der vierten Dosis. Die absolute Risikoreduktion durch die vierte Dosis betrug in der Studie 0,07 % (9). Die dritte Studie verwendete ein Test-Negativ-Design und berichtete über eine schwere Erkrankung. Sie fanden eine relative Impfstoffwirksamkeit von 87 % (95 % KI 0–98) 49–69 Tage nach der vierten Auffrischimpfung. Diese Studie berichtete, dass eine schwere Erkrankung ein relativ seltenes Ereignis war, das bei <1 % der Empfänger sowohl der vierten als auch der dritten Dosis auftrat (8). Die vierte überprüfte Studie war eine Zielstudie (Anwendung der Prinzipien des Studiendesigns aus RCTs auf die Analyse von Beobachtungsdaten(13)), die Ergebnisdaten für Krankenhausaufenthalt, schwere Erkrankung und Tod lieferte. Sie fanden eine relative Impfstoffwirksamkeit von 62 % (95 % KI, 50 bis 74) gegen schweres COVID-19 und 74 % (95 % KI, 50 bis 90) gegen COVID-19-bedingten Tod, verglichen mit Empfängern von 3 Dosen mit Empfängern von 4 Dosen . Eine weitere Analyse des Risikos von schwerem COVID-19 von 7 Tagen bis 30 Tagen nach der vierten Dosis ergab 42,1 Ereignisse pro 100.000 Personen im Vergleich zu 110,8 Ereignissen pro 100.000 Personen in der Kontrollgruppe mit 3 Dosen. Dies entspricht einem Risikounterschied von 68,8 Fällen pro 100.000 Personen (95 %-KI, 48,5 bis 91,9)(7).

Die letzte in Kanada durchgeführte Studie untersuchte nicht nur die relative Impfstoffwirksamkeit, sondern auch die absolute Impfstoffwirksamkeit im Vergleich zu ungeimpften Personen, Empfängern mit zwei Dosen sowie Empfängern mit drei Dosen. Diese Studie ergab, dass die VE bei schwerer Erkrankung mit jeder zusätzlichen Dosis zunahm. Die absolute VE betrug 82 % (95 % KI 75–88 %), gemessen mehr als 84 Tage nach der dritten Dosis, und 92 % (95 % KI 87–95 %) für Empfänger der vierten Dosis mehr als 7 Tage nach der vierten Dosis ( 12).

Zusammengenommen zeigen diese Studien einen gewissen kurzfristigen Nutzen einer zusätzlichen Auffrischungsdosis eines mRNA-Impfstoffs bei Gesundheitspersonal, Personen über 60 Jahren oder Personen mit immungeschwächten Erkrankungen. Daten zur Unterstützung einer zusätzlichen Dosis für gesunde jüngere Populationen sind begrenzt; vorläufige Daten deuten darauf hin, dass der Nutzen bei jüngeren Menschen minimal ist. Darüber hinaus war die Nachbeobachtungszeit nach der zusätzlichen Auffrischungsdosis begrenzt, wodurch Schlussfolgerungen über die Dauer des Schutzes nach dieser Dosis ausgeschlossen wurden. Daher fehlt es an Daten, die einige wichtige Fragen für politische Entscheidungen anleiten könnten. Die begrenzten verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass es für Gruppen mit dem höchsten Risiko einen Nutzen gibt, der die Verabreichung einer zusätzlichen Auffrischimpfung unterstützt.

Die Verabreichung einer zusätzlichen Auffrischungsdosis ist in vielen Situationen wahrscheinlich mit erheblichen programmatischen Herausforderungen in Bezug auf die Impfstoffabgabe verbunden. Die finanziellen Kosten und Opportunitätskosten solcher Programme müssen ebenfalls sorgfältig gegen den begrenzten inkrementellen Nutzen einer zusätzlichen Auffrischimpfung abgewogen werden. Bei Personen mit dem größten Risiko für eine schwere Erkrankung oder den Tod (d. h. Erwachsene über 60 Jahre oder solche, die keine vollständige Immunantwort aufbauen können) könnte der zusätzliche Nutzen einer zusätzlichen Auffrischungsdosis eines mRNA-Impfstoffs gerechtfertigt sein.

Überlegungen für zukünftige zusätzliche Dosen:

Bei längerfristigen Überlegungen bestehen erhebliche Unsicherheiten in Bezug auf die Entwicklung des Virus und die Eigenschaften zukünftiger Varianten. Angesichts der weit verbreiteten Übertragung von Omicron weltweit, der kontinuierlichen viralen Evolution mit der Entstehung neuer Varianten oder Unterlinien, wie bereits zu beobachten ist. Die Entwicklung eines Pan-SARS-CoV-2- oder Pan-Sarbecovirus-Impfstoffs ist erforderlich, aber der Zeitrahmen für ihre Entwicklung ist ungewiss (14). In der Zwischenzeit muss die Zusammensetzung der derzeit verfügbaren COVID-19-Impfstoffe möglicherweise aktualisiert werden, um einen besseren Schutz gegen neue VOCs zu bieten, die sich antigenisch unterscheiden können (14). Aktuelle Impfstoffe, die auf dem Indexvirus basieren, scheinen auch im Zusammenhang mit aktuellen Varianten von Bedenken eine hohe VE gegen schwere Erkrankungen aufrechtzuerhalten, aber die VE-Schätzungen gegen Infektionen und symptomatische Erkrankungen sind niedriger als bei Omicron. Jede Aktualisierung der Impfstoffzusammensetzung würde darauf abzielen, eine breitere Immunantwort gegen zirkulierende und neu auftretende Varianten hervorzurufen und zusätzlich den Schutz vor schweren Krankheiten und Tod aufrechtzuerhalten. Die Leistung von aktualisierten Impfstoffen kann je nach Art und Ausmaß der zuvor erworbenen Immunität variieren, wobei zu berücksichtigen ist, dass diese Immunität von verschiedenen VOCs, verschiedenen Arten von Impfstoffen und dem Zeitpunkt ihrer Verabreichung abhängt.

Während die Saisonalität für SARS-COV-2 noch nicht vollständig nachgewiesen ist, stützen Beweise aus den letzten zwei Jahren die Vorstellung einer stärkeren Übertragung während der Wintersaison. Daher sollten Kampagnen für Länder mit entweder einer Wintersaison auf der nördlichen oder südlichen Hemisphäre die Saisonabhängigkeit berücksichtigen, um die Abdeckung der Primärserien zu verbessern und die Kampagnen für diejenigen mit dem höchsten Risiko zu verstärken. Darüber hinaus kann es angesichts der Ungewissheit der Eigenschaften neuer VOC, die schnell auftreten können, sinnvoll sein, eine impfstoffinduzierte Immunität unter Verwendung bestehender Impfstoffe (d. h. Indexvirus) zu etablieren, die durch eine Auffrischungsdosis einer Impfstoffvariante ergänzt werden, um die immunologische Reaktion zu erweitern . Die Technical Advisory Group on COVID-19 Vaccine Composition wird Ratschläge zur aktualisierten Impfstoffzusammensetzung geben, sobald Daten verfügbar sind.

Um fundierte politische Entscheidungen treffen zu können, müssen zu diesem Zweck Daten über die Leistung aktueller und variantenspezifischer COVID-19-Impfstoffkandidaten generiert werden, einschließlich der VE, der Immunogenität und der Sicherheit einer zusätzlichen Auffrischimpfung im Laufe der Zeit und nach Krankheit Ergebnis- und vorrangige Verwendungsgruppen. Es bedarf weiterer Forschung zur Breite, Stärke und Dauerhaftigkeit humoraler und zellvermittelter Immunantworten auf Varianten. Es werden auch Beweise benötigt, um andere Lücken in den Beweisen in Bezug auf die Notwendigkeit zusätzlicher Auffrischungsdosen zu schließen, einschließlich der Dauer der VE von inaktivierten, Untereinheiten- und viralen Vektorimpfstoffen im Laufe der Zeit und nach Krankheitsausgang. Schließlich würde ein Verständnis der Impfstoffkorrelate des Schutzes und der Korrelate der Dauer des Schutzes bei Personen mit und ohne vorherige COVID-19-Infektion den politischen Entscheidungsträgern helfen, fundierte programmatische Entscheidungen zu treffen.

SAGE und die Technical Advisory Group on COVID-19 Vaccine Composition beobachten die Situation weiterhin sorgfältig, und die Position der WHO wird entsprechend aktualisiert.

References:

  1. WHO. WHO SAGE roadmap for prioritizing uses of COVID-19 vaccines.  (https://www.who.int/publications/i/item/who-sage-roadmap-for-prioritizing-uses-of-covid-19-vaccines-in-the-context-of-limited-supply, accessed 20 January 2022).
  2. N Engl J Med. 2021. doi: 10.1056/NEJMc2111462.
  3. Response to additional COVID-19 vaccine doses in people who are immunocompromised: a rapid review. The Lancet Global Health. 2022;10:e326-e8. doi: 10.1016/S2214-109X(21)00593-3.
  4. WHO. Interim recommendations for an extended primary series with an additional vaccine dose for COVID-19 vaccination in immunocompromised persons. 2021 (https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE_recommendation-immunocompromised-persons, accessed 26 October 2021).
  5. WHO. Interim recommendations for heterologous COVID-19 vaccination schedules.  (https://www.who.int/news/item/16-12-2021-interim-recommendations-for-heterologous-covid-19-vaccine-schedules, accessed 21 Dec 2021).
  6. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, Bodenheimer O, Amir O, Freedman L et al. Protection by a Fourth Dose of BNT162b2 against Omicron in Israel. New England Journal of Medicine. 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2201570.
  7. Magen O, Waxman JG, Makov-Assif M, Vered R, Dicker D, Hernán MA et al. Fourth Dose of BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting. N Engl J Med. 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2201688.
  8. 2022:2022.03.24.22272835. doi: 10.1101/2022.03.24.22272835.
  9. Effectiveness of a second BNT162b2 booster vaccine against hospitalization and death from COVID-19 in adults aged over 60 years. Nature Medicine. 2022. doi: 10.1038/s41591-022-01832-0.
  10. 2022:2022.04.11.22273327. doi: 10.1101/2022.04.11.22273327.
  11. Efficacy of a Fourth Dose of Covid-19 mRNA Vaccine against Omicron. New England Journal of Medicine. 2022;386:1377-80. doi: 10.1056/NEJMc2202542.
  12. Grewal R, Kitchen SA, Nguyen L, Buchan SA, Wilson SE, Costa AP et al. Effectiveness of a Fourth Dose of COVID-19 Vaccine among Long-Term Care Residents in Ontario, Canada. medRxiv. 2022:2022.04.15.22273846. doi: 10.1101/2022.04.15.22273846.
  13. Hernán MA, Robins JM. Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available. American journal of epidemiology. 2016;183:758-64. doi: 10.1093/aje/kwv254.
  14. Organization WH. Interim statement on COVID-19 vaccines in the context of the circulation of the Omicron SARS-CoV-2 variant from the WHO Technical Advisory Group on COVID-19 Vaccine Composition (TAG-CO-VAC). 2022 (https://www.who.int/news/item/08-03-2022-interim-statement-on-covid-19-vaccines-in-the-context-of-the-circulation-of-the-omicron-sars-cov-2-variant-from-the-who-technical-advisory-group-on-covid-19-vaccine-composition-(tag-co-vac)-08-march-2022.

Autor:in

  • Studiengangsleiter "GuK" IMC FH Krems, Institutsleiter Institut "Pflegewissenschaft", Diplomierter Gesundheits- und Krankenpfleger, Pflegewissenschaft BScN (Umit/Wien), Pflegewissenschaft MScN (Umit/Hall)