AT: SARS-CoV-2 Kurznachrichten zu aktuellen Publikationen

Prim.-Univ.-Prof.-Dr.-Walter-Hasibeder

ÖGARI-Präsident Prim. Univ.-Prof. Dr. Walter Hasibeder kommentiert für die anaesthesie.news wieder aktuelle Studien zu SARS-CoV-2 und zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit schweren COVID-19-Erkrankungen. In dieser Ausgabe seiner Literaturübersicht geht es um die Ursachen der Gefährlichkeit der Delta-Variante, neue Einsichten zum erhöhten kardiovaskulären Risiko nach einer COVID-19-Infektion, Neues zur Häufigkeit von Long-COVID, aktuellen Daten zum Auftreten von Durchbruchsinfektionen und neue Informationen zur Antikoagulation bei Menschen mit COVID-19.

Neues zum Coronavirus und zur Delta-Variante  

In einem exzellenten und kurzweilig geschriebenen Artikel beschreibt Megan Scudellari wie das neue SARS-CoV-2 Virus Zellen infiziert und welche Eigenschaften gerade dieses Virus besonders gefährlich machen (Nature 2021; 595: 640-644, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34321669/).

Das SARS-CoV-2 Virus besitzt eine Virushülle die aus Glycanen besteht. Es handelt sich dabei um Polysaccharide, in denen eine große Zahl einfacher Zuckermoleküle mittels glycosidischer Bindung zusammenhängen. Diese Hülle verhindert das rasche Erkennen des Virus durch unser Immunsystem. Somit kann man dieses Virus buchstäblich mit dem „Wolf im Schafspelz“ vergleichen. Jedes Virus hat 24 bis 40 Spikes mit dem Rezeptor der „Rezeptor Binding Domain“ (RBD). Im Gegensatz zu anderen Virusrezeptoren sind die Spikeproteine mit der RBD extrem beweglich – sie rotieren und können sich in alle Richtungen bewegen, was das Auffinden des ACE-II-Rezeptors an der Wirtszelle wesentlich erleichtert. Die Bindung der RBD an den ACE-II-Rezeptor der Wirtszellen im Respirationstrakt ist um das 2- bis 4fache stärker als die Bindung beim SARS-CoV-1, das in den Jahren 2003 und 2004 für die SARS-Pandemie verantwortlich war. Die meisten Mutationen, die zu gefährlichen Varianten führen, spielen sich in der RBD ab. Bei der Delta-Variante bewirken multiple Mutationen in der S1 Untereinheit eine bessere und stärkere Anbindung an den ACE-II-Rezeptor und damit eine deutlich höhere Infektiosität. Der RO-Wert, also die basale Reproduktionsrate in einer ungeimpften Population, wird bei der Delta-Variante aufgrund ihrer hohen Infektiosität mit 6,4 angegeben. Zum Vergleich der RO-Wert des Wildtyp-Virus wurde mit 2 bis 4 berechnet. Das würde bedeuten, dass bei gleichmäßiger Ausbreitung der Infektion in einem immunologisch völlig ungeschützten Kollektiv und bei entsprechender Bevölkerungsdichte, das Wildtyp-Virus nach 10 Infektionszyklen mehr als 9.000 Personen infiziert hat, während die Delta-Variante mehr als 100 Millionen Menschen infizieren könnte! Das erklärt die extrem rasche Ausbreitung der Delta-Variante zunächst in Indien und dann im Rest der Welt.

Im Gegensatz zu anderen respiratorischen Viren wird das SARS-CoV-2-Virus nicht durch Endozytose in Wirtszellen aufgenommen und eine anschließende Virusfreisetzung in den Lysosomen mittels des Enzyms Kathepsin L durchgeführt. Nach Anbindung der RBD an den ACE-II-Rezeptor spaltet ein transmembranöses Protein, das den Wirtszellen eigen ist, die Serinprotease TMRSS2 (tepress two) die S2-Untereinheit des Spikeproteins ab. Es werden räumliche Konfigurationsänderungen in der S1-Untereinheit des Spikeproteins induziert, die die Virusmembran an die Zellmembran der Wirtszelle heranziehen und die beiden Membranen verschmelzen lassen. Das genetische Material, also die RNA des Virus, gelangt so direkt, wie injiziert, in die Wirtszelle. Erleichtert wird dieses „Andocken“ einerseits durch die hohen Dichten von ACE-II-Rezeptoren und TMRSS2 an den Oberflächen des Respirationstraktes und durch Mutationen in der S1-Untereinheit, welche besonders bei den “variants of concern” gehäuft auftreten. Der Einbau hydrophober Aminosäuren in diese Einheit erleichtert die Verschmelzung von Wirtszelle und Virus. Die Tatsache, dass das SARS-CoV-2-Virus nicht über Endozytose und Aktivierung durch Kathepsin L in Lysosomen erfolgt erklärt auch, warum zum Beispiel Chloroquin und Hydroxychlorochin im klinischen Einsatz gegen das Corona Virus unwirksam waren. Beide Substanzen hemmen nämlich einerseits den Vorgang der Endozytose und andererseits, in infizierten Zellkulturen, die lysosomale Freisetzung von Viren.

Dieser rasche Viruseintritt in Wirtszellen des Respirationstraktes geht auch mit einer sofortigen Kontrolle über die Proteinproduktion der Wirtszellen einher. Erste Virusproteine (Nsp1) hemmen die Synthese zelleigener Proteine und verhindern, dass zelleigene Messenger RNA an Ribosomen gebunden und in Proteine umgesetzt werden. Zudem wird der Transfer von mRNA aus dem Zellkern in das Zytoplasma blockiert – eine Hemmung zelleigener Signale „Interferone“, um das unspezifische Immunsystem zu aktivieren und Nachbarzellen zu warnen. Aus diesen Gründen produzieren mit dem SARS-CoV-2-Virus infizierte Zellen deutlich weniger Interferon als solche, die mit RS-Viren oder dem SARS-CoV-1 infiziert sind.  Der Wirt reagiert somit erst zeitlich verzögert auf die Infektion. Möglicherweise ist dies einer der Gründe, warum die immunologische Reaktion dann oft sehr heftig und prolongiert als „Zytokin-Sturm“ mit allen negativen Folgen auf der Intensivstation klinisch zu beobachten ist.

Eine weitere Besonderheit der Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus ist die Verschmelzung mehrerer Wirtszellen im Respirationstrakt zu sogenannten Synzytien, also Zellstrukturen mit bis zu 20 Zellkernen, die als extrem effektive “Virusproduktionsfabriken” anzusehen sind. Auch bei der Bildung von Synzytien spielen Spikeproteine eine entscheidende Rolle. Frisch gebildete Spikeproteine werden zunächst auch auf der Zellmembran der Wirtszellen exprimiert, binden wie das Virus an ACE-II-Rezeptoren von Nachbarzellen und schaffen Zellverschmelzungen ähnlich wie beim ursprünglichen Infektionsvorgang. Interessant ist ein Bericht, dass es auch zur Bildung von Synzytien mit Lymphozyten kommen kann. Man kennt das von Tumorzellen, wo diese Verbindungen zur Immunsuppression und besseren Tumorwachstum führen.

Nach Infektion einer Wirtszelle wird das endoplasmatische Retikulum (ER) in sphärenartige Gebilde mit einer Doppelmembran umgewandelt, in denen virale RNA rasch repliziert wird. Die letzte Ausreifung des Virus erfolgt schließlich im Golgi-Apparat, wo ein Enzym, die Protease „Furin“, einen Spalt in der Verbindung der S1- und S2-Untereinheit erzeugt, der essentiell für die Infektion neuer Wirtszellen ist. Durch die Spaltung des Spikeproteins durch die Protease Furin im Golgi-Apparat wird das Virus präaktiviert und infiziert im Anschluss daran weitere Zellen wesentlich rascher. In der Delta-Variante findet sich in der Furin-Spaltstelle eine Mutation (P681R: hier wird die AS-Prolin durch Arginin ersetzt), die zu einer deutlichen Steigerung der Infektiosität des Virus führt, auch im Vergleich mit der Alpha-Variante. Infiziert man Zellkulturen mit gleichen Mengen an Viren der Alpha- und Delta-Variante, verdrängt die Delta-Variante rasch jegliches Infektionsgeschehen durch den Alpha-Typ aufgrund seiner evolutionären Vorteile (Liu Y et al. 2021 www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.12.456173v1). Mutationen in der Furin-Spaltstelle werden auch mit der raschen Bildung von Synzytien zwischen benachbarten Zellen in Verbindung gebracht.

Symptome und Auftreten von Durchbruchsinfektionen 

Kopfschmerzen, Halsschmerzen eine „rinnende Nase“, Beeinträchtigungen des Geruchssinnes sowie Fieber und Myalgien sind die Hauptsymptome von Durchbruchsinfektionen mit dem SARS-CoV-2 Virus. Diese Symptome ähneln sehr jenen, die wir auch von anderen akuten Infektionen mit respiratorischen Viren kennen. Atemnot und Hypoxie, also schwerwiegende unter Umständen lebensbedrohliche Symptome einer COVID-19 Erkrankung, treten dagegen bei Durchbruchsinfektionen nur selten auf.

Laut CDC sind in den USA nur 3,2 Prozent aller Hospitalisierungen oder Todesfälle aufgrund von COVID-19 auf Durchbruchsinfektionen bei vollständig Geimpften zurückzuführen. Ein Drittel der Fälle tritt bei Patientinnen und Patienten mit erworbener oder angeborener Immunschwäche auf. Viele dieser schweren Durchbruchsinfektionen sind bei Personen mit mehr als 65 Jahren und bei chronisch Vorerkrankten zu beobachten. Mehrere Studien zeigen zudem, dass Durchbruchsinfektionen vor allem bei Patientinnen und Patienten mit niederen Antikörperkonzentrationen im Blut auftreten (Gilbert PB. et al. 2021; www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.09.21261290v4).

Ähnliches berichtet eine Untersuchung aus Israel, in der 39 Durchbruchsinfektionen bei Personen, die im Gesundheitsbereich tätig waren, näher untersucht wurden. Von den vollständig geimpften Infizierten hatten zwei Drittel nur milde COVID-19-Symptome, 13 Personen waren asymptomatisch.  Im Vergleich (case-matched) mit vollständig geimpften Kontrollpersonen wiesen Infizierte niedere Plasmaantikörperkonzentrationen auf (Bergwerk M et al. NEJM 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2109072).

Generell gilt: Je höher die Antikörperkonzentrationen gegen Bestandteile des Spikeproteins, desto größer ist der Schutz vor einer Infektion. Dennoch ist es derzeit nicht möglich, einen eindeutigen Antikörpergrenzwert zu benennen, über dem Durchbruchsinfektionen mit gefährlichen Varianten nicht mehr auftreten. Die überwiegende Mehrheit der Hospitalisierungen und Todesfälle aufgrund von COVID-19 treten aber in der ungeimpften Bevölkerung auf, und hier in zunehmendem Maß bei jüngeren Menschen.

Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko nach einer COVID-19 Erkrankung

Eine Populations-basierte Studie aus Schweden zeigt, dass eine COVID-19-Infektion einen unabhängigen Risikofaktor für akute Herzinfarkte und ischämische Schlaganfälle darstellt (Katsoularis I et al. The Lancet 2021; doi: 10.1016/S0140-6736(21)00896-5). Insgesamt wurden 86.742 Personen, welche sich mit dem SARS-CoV-2 infiziert haben, mit einer gematchten Kontrollpopulation verglichen. Das Matching erfolgte dabei nach Alter, Geschlecht und der Wohnregion der Personen. Die Häufigkeit eines akuten Myokardinfarkts und eines Schlaganfalls waren im Vergleich mit Kontrollpersonen in den ersten beiden Wochen nach der COVID-19-Diagnose um das 3,4-fache beziehungsweise um das 3,6-fache erhöht.

Ähnliches berichtet eine Studie des U.S. Department of Veterans Affairs, in der 73.000 Menschen, die ihre COVID-19-Erkrankung mehr als 30 Tage überlebt haben, für weitere vier Monate nachverfolgt wurden (Al-Aly Z et al. Nature 2021; doi: 10.1038/s41586-021-03553-9). Diese Patientinnen und Patienten wurden mit den Gesundheitsdaten von 5 Millionen Personen ohne COVID-19-Infektion verglichen. Verschiedene soziale und demographische Einflussvariablen wurden statistisch berücksichtigt. Das Risiko für neue chronische Erkrankungen war nach einer COVID-19-Erkrankung deutlich erhöht. Eine arterielle Hypertension, chronische Schlafstörungen oder Fettstoffwechselstörungen traten bis vier Monate nach überlebter COVID-19-Infektion 10- bis 15-mal häufiger als in Kontrollpersonen auf. Neue Herzrhythmusstörungen, Diabetes mellitus, eine Anämie, chronische Angststörungen und koronare Herzerkrankungen traten 4- bis 8-fach häufiger auf. Ein neu auftretendes Herzversagen, Lungenversagen, eine Pulmonalembolie und Veränderungen der Kognition waren im Beobachtungszeitraum post COVID-19 2- bis 4-fach häufiger. Das Risiko, innerhalb der nächsten 4 Monate nach einer überstandenen COVID-19-Erkrankung zu versterben, war um das 1,8-fache erhöht. In der Praxis bedeutet das, dass 8 „zusätzliche Tote“ pro 1.000 infizierter Individuen zu erwarten sind. Generell war das Komplikationsrisiko bei den Menschen mit den schwersten Erkrankungen am größten. Trotzdem war ein Exzess-Risiko auch bei Patientinnen und Patienten mit relativ mildem Verlauf zu beobachten. Ohne Zweifel geht COVID-19 nicht nur mit menschlichen Leid für die Betroffenen und deren Familien einher, sondern auch mit enormen, derzeit in keiner Weise abschätzbaren gesundheitsökonomischen Belastungen, die eine Gesellschaft sich erst einmal leisten können muss.

Wie häufig treten Long-COVID-Symptome auf?

Mit der Frage der Häufigkeit von Long-COVID-Symptomen beschäftigt sich eine jüngst veröffentlichte Studie aus Bergen in Norwegen (Blomberg B et al. 2021; Nature Medicine doi: 10.1038/s41591-021-01433-3). Diese prospektive Langzeituntersuchung erfasst den klinischen Verlauf post-COVID von 312 Personen – 247 zu Hause isoliert Erkrankte und 65 hospitalisierte COVID-19 Patientinnen und Patienten bis zu 6 Monate nach der Diagnose. Nach 6 Monaten zeigten 61 Prozent (189/312) Patientinnen und Patienten persistierende Symptome, unabhängig von der primären Erkrankungsschwere, vorbestehender chronischer Erkrankungen und der Höhe der gebildeten Antikörperkonzentrationen im Blut. 52 Prozent der zu Hause isolierten 16-30-jährigen Corona-Patientinnen und -Patienten zeigten Symptome eines Long-COVID-Syndroms nach 6 Monaten. Noch 6 Monate nach der Infektion zeigten 28 Prozent der Personen zwischen 16 und 30 Jahren Störungen des Geruch- und Geschmacksinns, 21 Prozent rasche Ermüdbarkeit, 13 Prozent Atemnot bei Anstrengung, 13 Prozent Konzentrationsstörungen und 11 Prozent Gedächtnisstörungen auf. Die Studie zeigt also, dass Langzeitfolgen leider auch häufig in der sehr jungen Bevölkerung auftreten und extreme Einschränkungen im täglichen Leben mit sich bringen können.

Wie soll man Personen mit COVID-19 antikoagulieren?  

Zur Antikoagulation bei COVID-19 sind gerade zwei Studien im NEJM erschienen. In der ersten Studie wurde eine therapeutische mit einer prophylaktischen Antikoagulation bei hospitalisierten, aber nicht kritisch Erkrankten, verglichen (The ATTACC, ACTIV-4a. and REMAP-CAP Investigators NEJM 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2105911). Dazu wurden in jede Gruppe dieser Multicenterstudie etwas mehr als 1.000 Patientinnen und Patienten randomisiert. Die Basisdaten waren gut vergleichbar. 12 Prozent waren unter einer Antiplättchentherapie, 62 Prozent erhielten Steroide und 36 Prozent Remdesivir. Die meisten Patientinnen und Patienten in beiden Gruppen wurden mit niedermolekularem Heparin, meistens Enoxaparin, über 14 Tage oder bis zur klinischen Erholung, wenn dieser Endpunkt früher erreicht wurde, antikoaguliert. Der primäre Outcome-Parameter der Studie war Überleben ohne Organunterstützungsverfahren oder Eintritt des Todes innerhalb von 21 Tagen. Die Wahrscheinlichkeit, 21 Tage ohne Organunterstützung zu überleben, war unter einer therapeutischen Antikoagulation signifikant erhöht (Odds- Ratio 1,27; CI: 1,03-1,58). In anderen Worten: Das absolute Risiko, Organ-unterstützende Maßnahmen zu benötigen oder zu versterben, war bei therapeutisch Antikoagulierten um 4 Prozent verringert. Bei moderat erkrankten, hospitalisierten Patientinnen und Patienten kann die therapeutische Antikoagulation bei 40 zusätzlichen Personen pro 1.000 COVID-Fällen eine fortschreitende Verschlechterung von Organfunktionen oder das Sterben verhindern. Dieses Ergebnis war unabhängig von den initial gemessenen D-Dimer-Plasmakonzentrationen. Allerdings stieg auch das Blutungsrisiko in der Studie von 0,9 (übliche Antikoagulation) auf 1,9 Prozent (therapeutische Antikoagulation) an. Das bedeutet, dass Blutungskomplikationen bei 7 zusätzlichen Personen pro 1.000 Fällen zu erwarten sind.

Interessanterweise können diese Ergebnisse nicht auf kritisch kranke COVID-19 Patientinnen und Patienten auf der Intensivstation übertragen werden (The ATTACC, ACTIV-4a. and REMAP-CAP Investigators NEJM 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2103417). Etwas mehr als jeweils 500 Patientinnen und Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung wurden nach gleichen Gesichtspunkten und mit der gleichen Fragestellung wie in der bereits besprochenen Untersuchung innerhalb von 48h nach Intensivstationsaufnahme randomisiert. Als kritisch krank wurden Patientinnen und Patienten mit hämodynamischer (Vasopressoren; Inotropika) und/oder respiratorischer Unterstützungstherapie (NIV; IV; HFNO; ECCMO) definiert. Eine therapeutische Antikoagulation zeigte hier im Vergleich mit der „üblichen“ Antikoagulation keinerlei Überlebensvorteile. Das Blutungsrisiko war in beiden Gruppen mit etwa 3,8 und 2,3 Prozent statistisch nicht unterschiedlich. Die Ergebnisse waren auch hier unabhängig von den initial gemessenen D-Dimer-Konzentrationen als möglicher Surrogat- Parameter für die Gerinnungsaktivierung. Somit scheint es, dass der mögliche positive Effekt einer therapeutischen Antikoagulation offensichtlich von der Zeit abhängig ist. Bei kritisch Kranken kommt diese Maßnahme wahrscheinlich zu spät!

Autor:in

  • Michael Urschitz BSc, Intensivpfleger Sanatorium Kettenbrücke der Barmherzigen Schwestern GmbH, Student ANP Masterstudium (IMC FH Krems),

Hinterlasse jetzt einen Kommentar

Kommentar hinterlassen