AT: SARS-CoV-2 Kurznachrichten zu aktuellen Publikationen

Prim.-Univ.-Prof.-Dr.-Walter-Hasibeder

ÖGARI Präsident elect Prim. Univ.-Prof. Dr. Walter Hasibeder fasst hier wieder spannende aktuelle Studien zu SARS-CoV-2 und zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit schweren COVID-19-Erkrankungen zusammen.

Neues zu den Impfstoffen

Resultate zur Schutzwirkung und Sicherheit eines neuen Vector-Impfstoffs von Johnson & Johnson wurden kürzlich als Ergebnisse von Phase-1 und -2-Studien veröffentlicht (NEJM 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2034201). Beim Impfstoff mit Namen Ad26.COV2.S wird die Information des gesamten Spikeproteins von SARS-CoV-2 mittels eines rekombinant hergestellten Adenovirus -Serotyp 26, ohne Replikationspotential, den Wirtszielzellen übertragen.

Adenoviren sind häufig vorkommende Erkältungsviren und bis zu 40 Prozent der Menschen haben Antikörper gegen Antigen-Strukturen dieser Viren. Um beim Impfen einem immunologischen „Escape“-Mechanismus möglichst zu entkommen werden daher Adenoviren von Schimpansen als Vehikel des eigentlichen Impfstoffes herangezogen. Gesunde Probanden (n=805) erhielten in zwei Gruppen (Alter: 18-55 Jahre und > 65 Jahre) eine Impfung mit unterschiedlichen Viruspartikelkonzentrationen (5×1010 Partikel oder 1×1011 Viruspartikel) entweder als Einzelinjektion oder mit zusätzlicher Boost-Impfung nach 56 Tagen. Als Nebenwirkung traten kurzzeitige Erschöpfung, Krankheitsgefühl, Muskelschmerzen und Fieber auf. Unerwünschte Nebenwirkungen wurden bei älteren Teilnehmerinnen und Teilnehmern signifikant seltener beobachtet. Neutralisierende Antikörper gegen das „wild-Typ“-Virus wurden bis zum 29 Tag nach der Injektion in 90 Prozent aller Teilnehmerinnen und Teilnehmer (geometrischer mittlerer Titer GMT: 224-354), unabhängig von der verabreichten Virusdosis, nachgewiesen. Am 57. Tag nach Impfung zeigten alle Teilnehmenden Antikörperbildung gegen Strukturen des Spikeproteins (GMT 288-488), sowie Anzeichen einer robusten zellulären Immunantwort. Nach einer zweiten Dosis des Impfstoffes kam es zu einem weiteren Anstieg neutralisierender Antikörper um das 2,6- bis 2,9-fache! Angeblich soll bei diesem Impfstoff, der nur eine übliche Medikamentenkühlung (Kühlschranktemperaturen) benötigt, eine einmalige Impfung ausreichende Schutzwirkung vor symptomatischen Infektionen mit dem SARS-CoV2 Virus bieten. Die Zulassung dieses Impfstoff nach erfolgreichen Phase-3-Studien könnte gerade in medizinisch unterversorgten Staaten einen Meilenstein in der Pandemiebekämpfung bedeuten.

J&J haben mittlerweile Ergebnisse von 44.000 Probandinnen und Probanden, die in den USA, Südamerika und Südafrika geimpft wurden, veröffentlicht (Science 2021;371:548-549). Eine Einzeldosis des Impfstoffs resultierte in einem 66-prozentigen Schutz  gegen leichte und einen 85-prozentigen Schutz gegen schwere COVID-19 Symptome! Dieses Ergebnis war, laut Firmenauskünften, unabhängig von Patientenalter und eventuellen Zusatzerkrankungen. In Südafrika (B.1.351 Variante) war die Wirksamkeit gegen eine leichte Erkrankung mit 57 Prozent Effektivität geringer als gegen das „wild-Typ“-Virus. In Südafrika kam es aber bei Geimpften bisher zu keinen Krankenhausaufnahmen oder COVID-19 verursachten Sterbefällen. Es ist sehr wahrscheinlich, dass die Wirksamkeit der verschiedenen Impfstoffe bei bestimmten Virusmutanten gegen den Ausbruch einer symptomatischen Erkrankung geringer sein wird. Trotzdem scheinen alle bisher zugelassenen Impfstoffe vor schweren klinischen Verläufen und Tod durch COVID-19 ausreichend zu schützen! Lawrence Corey, ein Wissenschaftler, der in das Pharmakomonitoring der derzeit weltweit laufenden Phase-3-Impfstudien eingebunden ist, hat es treffend auf den Punkt gebracht: „Do you want a vaccine that prevents coughs or do you want a vaccine that prevents death?“

Endlich wurden erste Daten aus der Phase-3-Studie mit dem russischen Impfstoff Sputnik V veröffentlicht (Lancet 2021; doi: 10.1016/S0141-6736(21)00234-8). Diese Daten weisen darauf hin, dass die Wirksamkeit des Impfstoffes in der westlichen Welt massiv unterschätzt wurde. Der Impfstoff mit dem Namen „Gam-COVID-Vac“ benützt zwei verschiedene Adenoviren der Serotypen 5 und 26 als Vektoren, um das Glycoprotein S-Gen des Spikeproteins in Zielzellen einzuschleusen. Die Verwendung von zweierlei nicht antigenetisch miteinander verwandten Vektoren ist dabei möglicherweise ein geschickter Schachzug. Der Wirtskörper bildet nach Impfung mit einem Vektorimpfstoff selbstverständlich auch Antikörper und eine zelluläre Immunantwort gegen den betreffenden Vektor. Dies kann, bei Verwendung gleicher Vektoren zur Boost-Impfung, die Wirkung derselben deutlich reduzieren. Möglicherweise erklärt dieses Phänomen die geringere Effektivität des Astra-Zeneca Impfstoffes, wenn es um die Verhinderung symptomatischer Infektionen geht.

In der randomisierten, doppelt-blinden Studie mit Sputnik V erhielten 16.500 Teilnehmerinnen und Teilnehmer zwei Dosen des Impfstoffs und 5.500 Teilnehmerinnen und Teilnehmer 2 mal Placebo im Abstand von 21 Tagen. Der primäre Outcome-Parameter war die Zahl PCR-positiver Infektionen bis zum 21. Tag nach der ersten Injektion. 16 Infektionen traten in der Sputnik V-Gruppe und 62 Infektionen in der Placebo-Gruppe auf. Dies entspricht einer Wirksamkeit von 91,6 Prozent. Laut Studienautoren wurden wenige unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet. Prinzipiell könnte man Vektorimpfstoffe mit unterschiedlichen Vektoren gut kombinieren, um unerwünschte Immunreaktionen gegen Vektorantigene bei weiteren Impfungen zu vermeiden. Ich denke, hier laufen derzeit schon die ersten Studien an. Persönlich bin ich schon auf die Veröffentlichung der Daten der gesamten Phase-3-Studie des Sputnik V-Impfstoffs neugierig.

Tabelle 1 gibt einen Überblick über Impfstoffe, die derzeit bereits verimpft werden oder sich kurz vor ihrer Zulassung befinden. Der Impfstoff Sinovac® ist in China und Afrika bereits im Einsatz. Allerdings kenne ich derzeit noch keine publizierten Studien zu diesem „inaktivierten Virus“-Präparat.

Vitamine und Spurenelemente im Kampf gegen COVID-19: Eine „never ending story“ in neuem Gewand

Vitamine und Spurenelemente stellen für manche Menschen den „Zaubertrank“ dar, der alle Krankheiten heilt oder zumindest bessert. Dies gilt natürlich auch für COVID-19. Dem Vitamin D und seinen Metaboliten werden antiinflammatorische und antimikrobielle Eigenschaften zugeschrieben. Allerdings zeigen die Ergebnisse von Untersuchungen an kritisch erkrankten Patientinnen und Patienten mit Organdysfunktionen, Lungenversagen und schweren Infektionen keine einheitlichen Trends, die eine routinemäßige Vitamin-D3-Substitution rechtfertigen würden. Kürzlich wurde eine Untersuchung publiziert, in der 240 hospitalisierte an COVID-19 Erkrankte mit moderaten bis schweren Symptomen in zwei Gruppen randomisiert wurden (JAMA 2021; doi: 10.1001/jama.2020.26848). Eine Gruppe erhielt 200.000 IU Vitamin D3, die andere Gruppe Placebo. 90 Prozent der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten benötigten Sauerstoffzufuhr oder nicht-invasive Beatmungsformen zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Sauerstoffversorgung. Intubierte und mechanisch Beatmete waren von der Studienaufnahme ausgeschlossen. Die mittlere Zeit zwischen Hospitalisierung und  Randomisierung lag bei 1,4 Tagen. Die mittlere Vitamin-D3-Serumkonzentration lag vor der Verabreichung bei 21ng/ml. Die Substitution von Vitamin D3 führte zu einer Verdoppelung der Vitamin-Serumkonzentrationen. Es wurden aber keinerlei Unterschiede in der Spitalsaufenthaltsdauer, der Anzahl der Patientinnen und Patienten, die intubiert und mechanisch beatmet werden mussten, und in der Krankenhaussterblichkeit beobachtet. Auch bei den Patientinnen und Patienten mit nachgewiesenem Vitamin-D3-Defizit (<20ng/ml) konnten keine positiven Veränderungen im klinischen Verlauf beobachtet werden. Letzteres Ergebnis sollte natürlich nicht dazu verleiten, auf eine Substitution von Vitamin D3 bei Langzeitpatientinnen und -patienten zu verzichten. Wir messen bei Intensivpatientinnen und -patienten Vitamin-D3-Spiegel ein bis drei Tage nach Aufnahme, die voraussichtlich über eine Woche an unserer Station behandelt werden. Bei Serumkonzentrationen < 30ng/ml beginnen wir routinemäßig eine Substitutionstherapie und bestimmen die Serumkonzentrationen des Vitamin D3 nach zirka einer Woche.

In einer weiteren Multizenterstudie wurden 214 ambulante Patientinnen und Patienten mit COVID-19-Infektion in vier Gruppen randomisiert (JAMA; doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.0369). Gruppe 1 erhielt 50mg Zinkglukonat täglich für 10 Tage; Gruppe 2 erhielt 8g Vitamin C täglich für 10 Tage; Gruppe 3 erhielt eine Kombinationstherapie aus 1 und 2 für 10 Tage und Gruppe 4 wurde ohne spezielle Substitutionstherapien wie üblich behandelt. Zink ist ein wichtiges Spurenelement, welches die Fähigkeit neutrophiler Granulozyten, Infektionserreger zu bekämpfen, verbessern soll. Vitamin C (Ascorbinsäure) ist ein wichtiges Antioxidans, das ebenfalls in der Immunantwort auf verschiedene Stimuli eine wichtige Rolle spielt. Kleinere Untersuchungen zeigen positive Effekte von Zink- und Vitamin-C-Substitutionstherapien auf den Verlauf von Erkältungskrankheiten. In der vorliegenden Studie war der primäre Beobachtungsendpunkt die Anzahl der Tage, bis sich die Symptome der Erkrankung (Fieber, Kurzatmigkeit, Husten, allgemeine Erschöpfungssymptome) um mindestens 50 Prozent reduziert haben. Die Studie musste vorzeitig gestoppt, da keines der Behandlungsregime auch nur einen Trend in Richtung schnellere Heilung gegenüber der Standardgruppe (Gruppe 4) gezeigt hat. Aufgrund der derzeitigen Studienlage sollte weder eine Hochdosis-Zinkbehandlung noch eine Behandlung mit hohen Vitamin C Dosen bei an COVID-19 Erkrankten empfohlen werden. In den in der Studie verwendeten Dosierungen kann Zink Mundtrockenheit, metallischen Geschmack und gastrointestinale Beschwerden verursachen. Auch die Gabe von 8 Gramm Vitamin C pro Tag kann zu gastrointestinalen Beschwerden führen. Letztere wurden von Patientinnen und Patienten in der Vitamin-C-Gruppe der Studie gehäuft berichtet.

Welche COVID-19-Patientinnen und -Patienten profitieren von einer Steroidtherapie?

In der Behandlung einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung deuten die derzeit existierenden Untersuchungen darauf hin, dass neben der Antikoagulation eigentlich nur die rechtzeitige Gabe von Steroiden den Erkrankungsverlauf positiv beeinflussen kann. Aber welche Patientinnen und Patienten profitieren wirklich davon? Dieser Frage ist eine Metaanalyse, die alle derzeit existierenden und nach strengen wissenschaftlichen Standards begutachteten RCT inkludiert, nachgegangen (JCVA 2021; 35:578-584). Fünf RCT mit insgesamt 7.692 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten wurden in die Analyse eingeschlossen. Der primäre Outcomeparameter war die Sterberate der an COVID-19 Erkrankten. Die Gesamtmortalität war bei Steroidpatientinnen und -patienten war um 2 Prozent geringer als bei Angehörigen der Kontrollgruppe (Mortalität 26 versus 28 Prozent). Ganz ähnlich war der „Outcomeeffekt“ bei Patientinnen und Patienten mit Sauerstoffbedarf oder der Notwendigkeit einer mechanischer Beatmung. Die Anzahl der Personen, welche mit Steroiden behandelt werden müssten, um einen Todesfall zu vermeiden, lag bei 19 („Number Needed to Treat“ = 19)! Allerdings erhöht eine Therapie mit Steroiden die Mortalität bei jenen Patientinnen und Patienten, die keinen Sauerstoff zur Aufrechterhaltung einer normalen Sauerstoffsättigung benötigen (Mortalität 17 versus 13 Prozent; „Number Needed to Harm“ =  29). Dies ist die erste Studie, die den Effekt einer Steroidtherapie in Abhängigkeit von der Erkrankungsschwere aufzeigt. Hospitalisierte Patientinnen und Patienten mit Störung der normalen Sauerstoffaufnahme über die Lungen unter Sauerstofftherapie profitieren wahrscheinlich von einer Steroidtherapie mit Dexamethason 8mg/Tag po./i.v. oder 50mg Hydrocortison alle 6 Stunden iv. über einen Zeitraum von 10 Tagen. Erkrankte ohne respiratorische Symptome sollten keine Steroidtherapie erhalten.

An dieser Stelle möchte ich die interessierten Leserinnen und Leser kurz an die „Jubelmeldungen“ der Oxfordgruppe und der WHO nach Publikation der ersten Steroidstudie aus England erinnern. Damals wurde der Mortalitäts-senkende Effekt einer Steroidtherapie bei beatmeten Patientinnen und Patienten mit zirka 20 Prozent angegeben. Mittlerweile reduziert sich dieser positive Effekt fast mit jedem publizierten RCT. COVID-19 ist meines Wissens bisher auch die einzige virale Pneumonie, bei der Steroide den Erkrankungsverlauf positiv beeinflussen sollen. Wir haben den klinischen Eindruck gewonnen, dass hospitalisierte Patientinnen und Patienten mit respiratorischen Symptomen unter Steroidtherapie weniger häufig auf unserer interdisziplinären Intensivstation aufgenommen werden müssen. Andererseits sehen wir, bei Erkrankten mit schweren Gasaustauschstörungen unter NIV und MV keine positiven Therapieeffekte mehr!

Ich denke, die Steroidgeschichte, wie zahlreiche andere „Jubelmeldungen“ aus den vergangenen Jahrzehnten (z.B. Anti-TNF und Anti-IL1 Antikörper; aktiviertes Protein C, uvm.) sollten uns daran erinnern, dass es „das Wundermittel“ in der Behandlung schwerer und komplexer intensivmedizinischer Erkrankungen möglicherweise nie geben wird. Das Outcome unserer Patientinnen und Patienten wird hauptsächlich durch den rationalen Einsatz diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen und durch professionelle multidisziplinäre Zusammenarbeit auf der Intensivstation bestimmt. Die Entwicklung der Intensivmedizin in den vergangenen 30 Jahren zeigt eine signifikante Abnahme der Sterblichkeit bei zunehmend älter werdenden Patientinnen und Patienten mit häufigen Vorerkrankungen und Leistungseinschränkungen. Viele kleine Schritte, Standardisierungen und Bündelungen von Maßnahmen haben diese positive Entwicklung ermöglicht. Ein „Magic Bullet“ wurde bisher nicht gefunden!

Tocilizumab: Neue Erkenntnisse der RECOVERY Studie

In einer neuen, noch nicht endgültig begutachteten Studie im Rahmen der „Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY)“-Untersuchung werden neue Erkenntnisse zur Gabe von Tocilizumab, eines IL-6 Rezeptorantagonisten, publiziert. Patientinnen und Patienten mit klinischen Zeichen der respiratorischen Insuffizienz (SaO2 < 92% bei Raumluft oder Notwendigkeit zur Sauerstofftherapie  und laborchemischen Zeichen der systemischen Inflammation (CRP > 75mg/l) wurden in eine „Standard“-Therapiegruppe und eine „Tocilizumab + Standardtherapie“-Gruppe  randomisiert. Tocilizumab wurde gewichtsabhängig in Dosierungen von 400 bis 800mg iv verabreicht. Eine zweite Dosis konnte nach 12 bis 24 Stunden gegeben werden, wenn sich Patientinnen und Patienten klinisch nicht gebessert haben. Der primäre Studienendpunkt war die 28-Tage-Sterblichkeit. Zwischen dem 14. April 2020 und dem 24. Jänner 2021 wurden 4.116 Patientinnen und Patienten in 131 britischen Krankenhäusern randomisiert. 2.022 von ihnen erhielten Tocilizumab und 2.094 die übliche COVID-19-Therapie. Das mittlere Alter der Teilnehmenden betrug 64 Jahre, die mediane CRP-Serumkonzentration lag bei 143mg/l. 562 (14 Prozent) wurden bei Randomisierung invasiv beatmet, 1.686 (41 Prozent) erhielten NIV, CPAP oder Highflow-Sauerstoffsysteme, 1.868 (45 Prozent) benötigten keine mechanische Atemunterstützung. 82 Prozent aller Patientinnen und Patienten erhielten Steroide. 83 Prozent der Teilnehmerinnen und Teilnehmer erhielten eine Einzelinfusion des monoklonalen Antikörpers Tocilizumab. Die Sterblichkeit in der Tocilizumab-Gruppe  war mit 29 Prozent signifikant niedriger als in der Standard-Behandlungsgruppe (33 Prozent). Auch die Krankenhausüberlebensrate war mit 54 versus 47 Prozent signifikant besser. Bei Patientinnen und Patienten ohne Notwendigkeit zur invasiven mechanischen Beatmung reduzierte Tocilizumab die Wahrscheinlichkeit einer zukünftigen Beatmungstherapie (33 versus 38 Prozent). In der vorliegenden, noch nicht begutachteten Studie reduzierte die Gabe von Tocilizumab die Sterbewahrscheinlichkeit nach 28 Tage und im Krankenhaus und die Notwendigkeit zur mechanischen Beatmung bei COVID-19 Patientinnen und -Patienten mit Hypoxie und laborchemischen Zeichen der Inflammation.

Ich habe an dieser Stelle bereits über die sehr heterogenen Untersuchungsergebnisse der bisherigen Tocilizumab-Studien berichtet. Dieses Pre-Print unterscheidet sich wesentlich von den bisherigen Studien: Erstens ist es die größte bisher durchgeführte Untersuchung mit dem IL-6-Rezeptorantagonisten und zweitens wurde hier bei der überwiegenden Mehrzahl der Patientinnen und Patienten eine anti-inflammatorische Kombinationstherapie aus Steroiden (Dexamethason 8mg/Tag für 10 Tage) und dem IL-6 Rezeptorblocker Tocilizumab angewendet. Aus meiner Sicht ist Vorsicht geboten! Eine Krankenhausüberlebensrate von 47 Prozent bei Patientinnen und Patienten, die mehrheitlich nicht invasiv mechanisch beatmet wurden, erscheint mir persönlich sehr hoch zu sein! Wir haben bis jetzt Einzelerfahrungen bei schwer an COVID-19 Erkrankten mit Tocilizumab (8mg pro kg/KG iv.) auf unserer interdisziplinären Intensivstation machen können. Leider haben wir bei keinem und keiner unserer Patientinnen und Patienten eine deutliche klinische Verbesserung im Krankheitsverlauf beobachtet.

Kürzlich wurden zwei weitere Industrie-gesponserte Studien zum Effekt einer Tocilizumab-Therapie bei COVID-19 publiziert. In der REMAP-CAP Studie wurden 800 Patientinnen und Patienten mit beginnendem Organversagen kurz vor der Intensivstationsaufnahme randomisiert (NEJM 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2028700). Patientinnen und Patienten erhielten Tocilizumab oder Sarilumab (ein weiterer IL-6 Rezeptorantagonist) und die Standardtherapie oder die Standardtherapie alleine. Auch in dieser Studie war die Hospitalsmortalität in der Therapiegruppe mit 27 versus 36 Prozent signifikant vermindert. Im Gegensatz dazu zeigte die COVACTA-Studie, in die 400 Patientinnen und Patienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie in eine Tocilizumab-Gruppe und eine Standardtherapie aufgeteilt wurden, keine Effekte auf die 28-Tage Mortalität (NEJM 2021; doi:10.1056/NEJMoa2030340).

Tabelle 2 gibt eine Übersicht über die bisherigen intensivmedizinischen Therapieversuche bei COVID-19

Ein Hoch auf die Maske!

Um gefährliche Virusmutationen zu vermeiden gibt es nur eine erfolgversprechende Strategie. Wir müssen möglichst viele Menschen aus der Bevölkerung dem Infektionsgeschehen entziehen!  Das heißt zum einen, dass wir in möglichst kurzer Zeit einen großen Bevölkerungsanteil impfen müssen, um möglichst einen Zustand der „Herdenimmunität“ zu erreichen, und zum anderen, dass wir uns bis zur Impfung durch konsequentes Tagen von Masken vor Ansteckungen schützen. In einem JAMA-Editorial beleuchte John T. Brooks von der CDC den überragenden Effekt des Maskentragens auf das Infektionsgeschehen (JAMA 2021; doi: 10.1001/jama.2021.1505). Die Maske ist dabei nicht nur eine wichtige Maßnahme, um Infektionsquellen auszuschalten. Sie schützt auch effektiv die Trägerin und den Träger selbst vor respiratorischen Infektionen. COVID-19 wird vor allem durch mit dem Virus kontaminierte Tröpfchen und Aerosole übertragen. Eine Infektion über kontaminierte Oberflächen ist zwar prinzipiell möglich, erfolgt aber nach derzeitiger Kenntnis nur in Ausnahmefällen. Tröpfchen und Aerosole werden von infizierten Personen beim Atmen, Husten, Niesen, Sprechen und Singen reichlich an die Umgebung abgegeben. Große Tröpfchen fallen dabei rasch zu Boden und sind in der Regel nur bei engem Kontakt für Andere gefährlich. Aerosole hingegen sind sehr kleine Tröpfchen mit einem Durchmesser < 10?m, die besonders bei sportlichen Aktivitäten, lautem Sprechen, Schreien und Singen gebildet werden. Aerosole können sich lange in der Luft halten. Dies gilt im besonderen Maße für schlecht belüftete Räume, die sogenannte „Superspreader-Events“ fördern. Nachdem zirka 50 Prozent aller Infektionen mit COVID-19 durch Kontakt mit asymptomatischen oder präsymptomatisch infizierten Personen erfolgt, ist das Tragen von Masken als Schutzmaßnahme bei dieser Infektion besonders wichtig. Mehrlagige Stoffmasken verringern bereits die Aerosol- und Tröpfchenexposition des Trägers um 50  bis 70 Prozent. Nachdem die Schwere einer Infektion ganz wesentlich von der Viruslast abhängig ist, bedeutet dies, dass Maskenträgerinnen und -träger sehr gut vor einer symptomatischen Infektion geschützt sind. Tragen beide Gesprächspartner bzw. Gesprächspartnerinnen eine mehrlagige Stoffmaske, ist eine Infektion äußerst unwahrscheinlich. Natürlich ist der Schutzeffekt mit höherwertigen medizinischen Masken noch deutlich höher!

Tabelle 3 gibt einen Überblick über diverse Studien zum Effekt des Maskentragens auf das Infektionsgeschehen. Ich möchte in diesem Zusammenhang ganz besonders auf das Infektionsgeschehen auf dem Flugzeugträger USS Theodore Roosevelt hinweisen. Wir haben die Studie dazu vor kurzem vorgestellt. Der Flugzeugträger war im südlichen Pazifik unterwegs, als COVID-19 ausbrach. Mehr als 50 Prozent der Besatzung haben sich auf dem Schiff mit dem SARS-CoV-2 Virus infiziert! Hier lagen ideale Bedingungen für die Infektionsverbreitung vor: Enge Räumlichkeiten, eine laute Umgebung, in der man sich durch lautes Sprechen und Schreien Gehör verschaffen muss, und sehr anstrengende und harte Arbeitsbedingungen – kurzum: Die Atemluft vor allem in den Räumen unter Deck war sicher über Stunden bis Tage mit Virus-belasteten Aerosolen angereichert. Ein Teil der Besatzung hat trotz der schwierigen Arbeitsbedingungen unter Deck konsequent Masken getragen. Bei diesen Crewmitgliedern war unter den gegebenen Extrembedingungen das Infektionsrisiko um 70 Prozent vermindert!

Antikörper-mediierte Gerinnungsaktivierung bei COVID-19

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine erworbene schwere und oftmals lebensbedrohliche Gerinnungsstörung. Sie wird durch Autoantikörper (aPL) gegen Phospholipide und Phospholipid-bindende Proteine wie z.B. Prothrombin und ß2-Glycoprotein ausgelöst. Diese Antikörper binden an Zelloberflächen und aktivieren Endothelzellen, Thrombozyten und neutrophile Granulozyten. Die Blutgerinnung kippt in Richtung Prokoagulation und es können Blutgerinnsel sowohl in arteriellen als auch venösen und kapillaren Blutgefäßen entstehen. In der vorliegenden Studie wurden acht verschiedene aPLs (IgM und IgG: Cardiolipin; Anti-beta2-Glycoprotein I; Antiphosphatidylserin/ Prothrombin) bei 172 hospitalisierten Patientinnen und Patienten mit COVID-19 gemessen (Science Translational Medicine 2021; Preprintversion auf: https://doi.org/10.1101/2020.06.15.2013607).  Bei 52 Prozent aller Patientinnen und Patienten war zumindest ein aPL nachweisbar! Bei Anwendung eines strengeren Messstandards (Nachweis bei einer Verdünnung > 1:40) wurden immerhin noch bei 30 Prozent aPL nachgewiesen. Höhere aPL Serumkonzentrationen waren in vitro mit einer Überaktivierung neutrophiler Granulozyten und, in vivo, mit einer schwereren Form des Lungenversagens und einer schlechteren glomerulären Filtrationsrate verknüpft. IgG aPL wurden aus Patientinnen und Patienten gewonnen und im Tierversuch Mäusen injiziert. In Mäusen führten die aPL zur massiven Aktivierung von neutrophilen Granulozyten und zu venösen Thrombosen in zahlreichen Gefäßen. Natürlich wird die Gerinnungsaktivierung bei COVID-19 Patientinnen und -Patienten durch multiple komplexe pathophysiologische Prozesse verursacht. Die direkte Infektion von Gefäßendothelzellen führt zur Endothelitis und kann prokoagulatorische Veränderung an der Endothelzelloberfläche verursachen. Auch proinflammatorische Zytokine können zur Gerinnungsaktivierung beitragen aber bei einigen Patientinnen und Patienten kann die Bildung von aPL ursächlich an der Entstehung von Gefäßverschlüssen in der Makro- und Mikrozirkulation beteiligt sein. In einem Kommentar in JAMA (JAMA 2021; 325: 425-426) wird auf die möglichen diagnostischen und  therapeutischen Implikationen der Studie hingewiesen. Bei Patientinnen und Patienten mit schweren COVID-19-Verläufen sollte man nach aPL aktiv suchen. Bei hohen aPL-Titern könnte, neben einer therapeutischen Antikoagulation, eine Plasmapherese-Therapie lebensrettend werden. Zu dieser Behandlungsmethode gibt es meines Wissens noch keinerlei Daten. Eine interessante Therapieoption wäre auch die Gabe von Dipyridamol, einer bereits „alten“ und preislich günstigen Substanz. Dipyridamol wirkt nicht nur antikoagulatorisch, sondern verhindert auch teilweise die Aktivierung von neutrophilen Granulozyten. Aus China wird ein antiviraler Effekt von Dipyridamol auf das SARS-Cov-2 Virus berichtet. In Michigan, USA, läuft derzeit eine Therapiestudie mit Dipyridamol an.

Wir haben schon öfter über die Gerinnungsaktivierung bei COVID-19 und die Bedeutung der Antikoagulation zur Vermeidung thrombembolischer Komplikation und Übersterblichkeit gesprochen. Allerdings gibt es derzeit noch keine eindeutigen Daten, die einer intermediären oder therapeutischen Antikoagulation gegenüber einer Prophylaxe rechtfertigen. Unter www.hematology.org/COVIDguidelines ist eine Tabelle mit einer Zusammenfassung der bisherigen Daten abrufbar. Derzeit zeigen die Studien Vorteile der intermediären und therapeutischen Antikoagulation hinsichtlich der 14-Tage Mortalität und des pulmonalen Thromboserisikos bis zum 28. Tag. Allerding wird die Evidenz nach Grade-Kriterien als „sehr niedrig“ bezeichnet. Das Blutungsrisiko ist bei intermediärer und therapeutischer Antikoagulation erhöht (Evidenzlevel: Moderat). Wir halten uns in unserem Antikoagulationsregimen nach den täglich gemessenen D-Dimer-Konzentrationen. Bei D-Dimer-Anstiegen > 2,5 mg/l wird auf intermediäre bis therapeutische Antikoagulation, nach Anti-Xa-Spiegel, umgestellt.

Michael Urschitz
Über Michael Urschitz 31 Artikel
Intensivpfleger LKH Innsbruck, Student IMC FH Krems

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